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삼중 음성 유방암 성장 효과적으로 억제
폴리(ADP-리보스) 중합효소 1(PARP1)은 상동 재조합 결핍 암에서 합성 치사 표적으로 알려져 있습니다.
시판 중인 4가지 PARP 억제제는 모두 PARP1과 PARP2 동위효소를 표적으로 하지만, PARP2 억제 시 혈액학적 독성 문제가 발생합니다.
이러한 문제를 해결하기 위해 독성 문제가 없는 화합물을 선별 및 최적화했습니다.
그 결과, PARP1의 촉매 활성에 대해 0.41 nM의 IC50 값을 나타내는 새로운 분자 화합물 DM5167을 발견했습니다.
또한, DM5167은 기존의 4가지 PARP 억제제와는 다른 다양한 PARP 동위효소에 대한 억제 양상을 보였습니다.
특히, DM5167은 시험관 내 효소 활성 분석 및 DNA 트래핑 분석에서 PARP2보다 PARP1에 대해 각각 6.88배 및 347.83배 높은 선택성을 나타냈습니다.
이는 올라파립의 PARP1/PARP2 선택성 값인 0.14배 및 0.89배와 대조적입니다. 또한, DM5167은 효소 분석에서 AZD5305보다 높은 선택성을 보였습니다.
GLP 독성 연구에서는 DM5167이 일반적인 독성 지표인 무독성영향관찰수준(NoAEL) 값이 높아 안전한 화합물로 판정되었습니다.
DM5167의 안전성 마진이 허용 가능한 수준이었으므로, DM5167은 유력한 약물 후보 물질입니다.
적합한 적응증을 찾기 위해 다양한 인간 암세포주를 대상으로 증식 및 콜로니 형성 억제 효과를 스크리닝했습니다.
그 결과, MDA-MB-231, MDA-MB-436, MDA-MB-468 및 HCC1395를 포함한 삼중음성 유방암 세포주에서 여러 유효 물질이 확인되었습니다.
MDA-MB-231 세포를 이식한 동소이식 실험에서, DM5167 50mg을 경구 투여했을 때 종양 성장이 45.8% 억제되었습니다.
반면, 올라파립은 MDA-MB-231 세포 유래 이종이식 종양을 감소시키지 못했습니다.
이러한 연구 결과들을 종합해 볼 때, DM5167은 매력적인 삼중음성 유방암 치료제 후보 물질입니다.
[출처] AACR Journals 2023.04.01